一文读懂 脑瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床核查科学研究所的 van Zeijl 未来会对脑瘤的（从新）常规病患顺利进行了系统综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于脑瘤，其发病叛将仍逐年上涨，以外 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年生存环境叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年生存环境叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，手术仍是病患的基石，但似乎改进术式，仅仅采用手术都不太或许进一步减低生存环境叛将，必须来使常规病患策略。

系统小分子病患和免疫细胞疗法已被猜测有效，科学研究成果检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除术脑瘤的涉及 II/III 期动物模型，以分析报告（从新）常规病患对更一般而言脑瘤的。

常规病患

常规病患的动物模型主要以外都在移往支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，以外动物模型针对更一般而言 II 期病变或 IV 期病变。病患手段最主要既有疗、免疫细胞病患、趋既有系数、HIV、抗病毒 CTLA-4 免疫细胞催化、抗病毒 PD-1 免疫细胞催化、BRAF 和 MEK 药物（参见绘出 1）。

绘出 1 脑瘤系统病患的发展

1． 既有疗

尽管催化叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往功能性脑瘤的标准病患方案，中都位生存环境为 5.6～11 年初。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫细胞病患

免疫细胞疗法是通过激活病变免疫细胞系统、增强免疫细胞应答来对付病毒癌症，系统设计现状良好。由于脑瘤是免疫细胞原功能性最强的癌症之一，近数十年该领域科学研究广泛， 1995 年趋既有系数 a（IFNa）被准许用作常规病患，2011 年开始免疫细胞需将药物逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有来得更高的催化叛将、很短的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 趋既有系数

IFNa 病患中都后期脑瘤的效果仍未得到猜测，FDA 准许 IFNa 用作常规病患是基于 1995 英国南部协作组的一项随机依此 试制（RCT），该试制看出更高mg IFNa 并不需要延长无罹患生存环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相较较小（n = 280）且科学研究看出药品刺激功能性很强。后来的 RCTs 和其他科学研究都未有猜测 IFNa 能延长远期无移往生存环境（DMFS）和 OS。

该药品存在争议性的另一个原因就是其情况严重的刺激功能性抑制作用情况严重降低了病变的生存环境密度。未来科学研究应致力于识别受益于 IFN 病患的亚组人群，以尽量避免无得益人群接受故意的病患。以外发掘出树脂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和呼吸道型病变的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正试绘出顺利进行或已进行时的更一般而言脑瘤常规病患的 III 期动物模型

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b依此掩蔽功能性科学研究西端OS, RFS, QoL, 刺激功能性正常R进行时间隔时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹抗病毒肿瘤

依此1年更高mg合并IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

正常

C

进行时间隔时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹抗病毒肿瘤

依此

阿司匹林

西端

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

正常

F

进行时间隔时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母抗病毒肿瘤

依此

1 年更高mg合并 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

正常

R

进行时间隔时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母抗病毒肿瘤

依此

阿司匹林

西端

OS, RFS

正常

R

进行时间隔时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹抗病毒肿瘤和阿司匹林匹配纳武抗病毒肿瘤

依此

1 年纳武抗病毒肿瘤和阿司匹林匹配伊匹抗病毒肿瘤

西端

OS, RFS

正常

C

进行时间隔时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

依此

阿司匹林

西端

OS, RFS, QoL, 稳定功能性

正常

C

进行时间隔时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理过程

1 年达迪罗尼或曲美替尼

依此

阿司匹林

西端

OS, RFS, 稳定功能性

正常

C

进行时间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行时，PEG-树脂既有，IFN-趋既有系数，

OS-总生存环境，RFS-无罹患生存环境，QoL-生存环境病患

2) HIV

脑瘤HIV可游离持续功能性的免疫细胞催化以阻止移往。脑瘤细胞会备注达相近的涉及抗病毒原，最理想的HIV是能还包括所有涉及抗病毒原亦可抗病毒原递呈细胞会（APC）识别并游离充分的免疫细胞应答。早期抗病毒原一般而言和游离的免疫细胞抑制相较较弱，此时HIV或许来得好地展现出抑制作用。

为了让暂时性细胞会显现出的HIV是典型的个体既有病患，但分离出这些HIV耗时较长，这给同种除去HIV的系统设计留有了紧致。既往动物模型看出以外的同种除去HIV的不好，有些甚至或许毒害，而暂时性HIV现状良好，2014 年 Wilgenhof 等为了让暂时性树突状细胞会（DC）病患 III/IV 期术后病变，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 病变无病生存环境且超过 50% 的病变存活。

3) 抗病毒 CTLA-4 免疫细胞催化

细胞会刺激功能性 T 细胞会涉及抗病毒原 4（CTLA-4）是免疫细胞需将激素药物，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑制 T 细胞会功能，进而扩大病变自身的免疫细胞催化。伊匹抗病毒肿瘤可以阻绝 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞会激活和再继续生。临床医师需要警惕伊匹抗病毒肿瘤的副抑制作用，最典型的不良催化最主要腹泻、结肠炎、生殖系统依赖性（如卵巢机能急剧下降、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 均看出伊匹抗病毒肿瘤明显减低 III-IV 期病变中都位 OS，28.5% 的病变哮喘得到了高度集中。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹抗病毒肿瘤用作 III 和 IV 期必定切除术脑瘤病变的病患。以外有数项动物模型仍在顺利进行，以科学研究不同mg伊匹抗病毒肿瘤针对不同仍须病变的。

4) 抗病毒 PD-1 免疫细胞催化

程序功能性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是细胞会备注面的 T 细胞会共抑制激素。但会组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后并不需要抑制过分的免疫细胞应答，维持免疫细胞耐受。脑瘤细胞会备注达 PD-L1 并不需要抑制 T 细胞会激活和再继续生，抗病毒 PD-1 免疫细胞催化并不需要阻绝这一抑制作用。

相比伊匹抗病毒肿瘤，抗病毒 PD-1 免疫细胞催化的副抑制作用较少暴发但刺激功能性相当，主要的副抑制作用最主要腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、非典型、肾功能急剧下降以及皮疹、瘙痒症等皮肤刺激功能性催化。

2015 年 EMA 准许抗病毒 PD-1 免疫细胞催化纳武抗病毒肿瘤和帕母抗病毒肿瘤用作病患必定切除术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，月 FDA 准许共同系统设计纳武抗病毒肿瘤和伊匹抗病毒肿瘤病患中都后期脑瘤。科学研究猜测纳武抗病毒肿瘤明显减低 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后研究小组卓有成效了数项涉及动物模型比较抗病毒 PD-1 免疫细胞催化与抗病毒 CTLA-4 免疫细胞催化或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 免疫细胞反系统设计于可切除术中都后期脑瘤病变的，以外试制仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

共约 50% 的脑瘤病变存在 BRAF 等位基因，等位基因与夏季时有关。激活的脂类丝氨酸 BRAF 通过激活丝裂原激活蛋白丝氨酸（MAPK）通路在细胞会再继续生中都展现出重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸丝氨酸。

科学研究看出 BRAF 药物威罗菲尼和达迪罗尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的病变显现出强烈的应答，但 6～8 年初后病变会出现青霉素和哮喘的发展，这种青霉素以外是由于 BRAF 再继续激活或 MEK 等位基因（参见绘出 2）。

共同系统设计 BRAF 药物和 MEK 药物并不需要延长 PFS 和 OS，减少催化叛将。典型的药品依赖性最主要关节痛、呼吸困难、脱发、恶心和腹泻，BRAF 药物还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、过分基底，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 药物暴发青霉素的原理

从新常规病患

从新常规病患不仅能强既有单独的预后，还能减低手术切除术叛将和渐进高度集中叛将，其并不需要通过监测催化和术后病理顺利进行分析报告，对从新常规病患不应答的病变可以改用来得合适的处理过程。更一般而言脑瘤的从新常规病患还处在早期收尾，以免疫细胞病患都是以，最主要趋既有系数、抗病毒 CTLA-4 免疫细胞催化、抗病毒 PD-1 免疫细胞催化、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，涉及动物模型仍在顺利进行中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许用作病患中都后期脑瘤。T-VEC 并不需要在细胞会中都复制并刺激这些细胞会显现出炎症会-肝细胞会集落刺激系数（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（从新）常规病患在中都后期脑瘤的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于以前试制掩蔽到的不良事件直接影响病变生活密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要倚重生存环境密度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧